Ο ρόλος της βιταμίνης D στη μυοσκελετική υγεία

Γράφει ο  Συμεών Τουρνής, Ενδοκρινολόγος
Πανεπιστημιακός Υπότροφος του ΕΕΠΜΣ

Η βιταμίνη D ανήκει στην κατηγορία των λιποδιαλυτών βιταμινών.  Διακρίνουμε δυο μορφές, τη βιταμίνη D3 (χοληκαλσιφερόλη) και βιταμίνη D2 (εργοκαλσιφερόλη), ζωικής και φυτικής προέλευσης αντίστοιχα, οι οποίες διαφέρουν στη χημική δομή και στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Πρόκειται στην πραγματικότητα για στεροειδική προ-ορμόνη, με δράσεις οι οποίες δεν περιορίζoνται στο μεταβολισμό του ασβεστίου και του φωσφόρου, αλλά είναι πλειοτροπικές και αφορούν στην κυτταρική διαφοροποίηση, στην ανοσιακή απάντηση, στον ενδιάμεσο μεταβολισμό και στο καρδιαγγειακό σύστημα. Κατά την εξέλιξη των ειδών, εκτιμάται οτι η ενδοκρινική δράση της βιταμίνης D στην ομοιοστασία του ασβεστίου εμφανίστηκε για πρώτη φορά στα σπονδυλωτά, ενώ σε μονοκύτταρους οργανισμούς, οι οποίοι έχουν τη δυνατότητα σχηματισμού βιταμίνης D υπό την επίδραση της υπεριώδους ακτινοβολίας, ασκεί προστατευτικό ρόλο στο DNA από τις δυσμενείς επιδράσεις της ακτινοβολίας.

Πηγές-Σύνθεση-Δράσεις της Βιταμίνης D

Η βιταμίνη D3 παράγεται στο δέρμα με την επίδραση της υπεριώδους ακτινοβολίας (UVB 290-315nm) (Εικόνα 1)1. Ειδικότερα η 7-δευδροχοληστερόλη, υπό την επίδραση της υπεριώδους ακτινοβολίας μετατρέπεται σε προβιταμίνη D3 και στη συνέχεια στο ισομερές της, βιταμίνη D3. Κατόπιν η βιταμίνη D φέρεται στη συστηματική κυκλοφορία, όπου συνδέεται με την πρωτεϊνη-φορέα της, την vitamin-D binding protein (VDBP). Άλλες πηγές βιταμίνης D είναι οι τροφές (βιταμίνη D2-φυτικής προέλευσης και D3 –ζωικής προέλευσης). Στην περίπτωση αυτή η βιταμίνη D απορροφάται από το έντερο, φέρεται στη λέμφο συνδεόμενη με τα χυλομικρά και κατόπιν, εντός της συστηματικής κυκλοφορίας, όπου συνδέεται με την VDBP. Οι δυο μορφές διαφέρουν ως προς μια μεθυλομάδα στη θέση C24 και ένα διπλό δεσμό μεταξύ C22-23. Παρότι απορροφούνται εξίσου από το πεπτικό σύστημα, διαφέρουν ως προς τη φαρμοκινητική, με τη βιταμίνη D2 λόγω μικρότερης σύνδεσης με την VDBP, να απομακρύνεται ταχύτερα. Κατά συνέπεια η βιταμίνη D2, σε ισόποσες διαλείπουσες δόσεις, έχει μόλις το 30-40% της βιοδιαθεσιμότητας της βιταμίνης D3. Αντίθετα κατά την καθημερινή χορήγηση ίσως δόσεων φαίνεται να έχουν παρόμοια βιοδιαθεσιμότητα.

Η παραγωγή της βιταμίνης D στο δέρμα, η οποία αποτελεί τουλάχιστον το 80% της συνολικής ημερήσιας παραγωγής- το υπόλοιπο προκύπτει από τις τροφές-  επηρεάζεται από πολλαπλούς παράγοντες, μεταξύ των οποίων είναι η έκθεση στον ήλιο, η χρήση αντιηλιακών (αντιηλιακό με δείκτη προστασίας > 8 περιορίζει εως και 90% τη σύνθεση βιταμίνης D), η ένδυση, η ποσότητα της μελανίνης (η μαύρη φυλή παρουσιάζει χαμηλότερα επίπεδα), η εποχή του έτους (σημαντική μείωση των τιμών τους χειμερινούς μήνες), το γεωγραφικό πλάτος (αύξηση του γεωγραφικού πλάτους συνοδεύεται από σημαντικό περιορισμό της ικανότητας σύνθεσης), η ηλικία (μείωση της ικανότητας παραγωγής βιταμίνης D με ηλικιωμένους), η παχυσαρκία (μειωμένη κινητοποίηση της βιταμίνης D από το λιπώδη ιστό)1,2,3,4, καθώς και γενετικοί παράγοντες (πολυμορφισμοί ενζύμων που ενέχονται στη μετατροπή της 7-δευδροχοληστερόλης σε προβιταμίνη D3 και κυρίως πολυμορφισμοί της VDBP). Μελέτες σε μονοωογενείς διδύμους περιγράφουν οτι γονίδια τα εμπλέκονται στη σύνθεση, μεταβολισμό και μεταφορά της βιταμίνης D ερμηνεύουν το 5-10% της μεταβλητότητας των επιπέδων της4. Σειρά μελετών αναφέρουν οτι η ημερήσια πρόληψη βιταμίνης D από τις τροφές είναι μικρότερη από 5 μg (200 IU) ημέρα στις περισσότερες ευρωπαικές χώρες με αξαίρεση τις Σκανδιναβικές, ενώ στη Β Αμερική μικρότερη από 10μg (400 IU)4.

Μετά από την αρχική σύνθεση της βιταμίνης D στο δέρμα και τη σύνδεση της με την VDBP φέρεται στο ήπαρ όπου υδροξυλιώνεται στη θέση 25, οπότε σχηματίζεται η 25 (ΟΗ)D. Το υπεύθυνο ένζυμο ονομάζεται CYP 2R1, εκφράζεται στο ήπαρ και στον όρχι, ανήκει στην ομάδα των οξειδασών του κυττοχρώματος p450, ενώ εκτός από την βιταμίνη D υδροξυλιώνει τη χοληστερόλη και τα χολικά οξέα. Η δραστικότητα του εκπίπτει σε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

Στη συνέχεια η 25(ΟΗ)D φέρεται στο νεφρό όπου υπό την επίδραση της 1-α υδροξυλάσης μετατρέπεται στη δραστική μορφή βιταμίνης D, την 1,25 (OH)2 βιταμίνη D. Η «είσοδος» της 25(ΟΗ)D στα επιθηλιακά κύτταρα του νεφρικού σωληναρίου πραγματοποιείται μετά την αρχική διήθηση από το σπείραμα μέσω της πρωτείνης μεγκαλίνης, η οποία εκφράζεται στη σωληναριακή επιφάνεια του κυττάρου. Στη συνέχεια η 25(ΟΗ)D εισέρχεται στο κυτταρόπλασμα, και με την ενδοκυττάρια συνδετική πρωτεϊνη της βιταμίνης D φέρεται στα μιτοχόνδρια όπου και υδροξυλιώνεται από την 1-α-υδροξυλάση προς 1,25(ΟΗ)2D. H 1-α υδροξυλάση είναι μιτοχονδριακό ένζυμο. Το υπεύθυνο γονίδιο εδράζεται στο μακρό σκέλος του χρωμοσώματος 12. Εναλλακτικά η 25(ΟΗ)D μετατρέπεται σε 24,25(ΟΗ)2D από την 24-υδροξυλάση και συνέχεια προς καλσιτροϊκό οξύ, το οποίο αποβάλλεται στη χολή. Αδρανοποιητική μετάλλαξη του γονιδίου της 1-α υδροξυλάσης προκαλεί την ανθεκτική στη βιταμίνη D ραχίτιδα τύπου 1, ενώ της 24-υδροξυλάσης την ιδιοπαθή υπερασβεστιαιμία της βρεφικής ηλικίας, καθώς και PTH-ανεξάρτητη υπερασβεστιαιμία στους ενήλικες. Πέρα από το νεφρικό σωληνάριο, η 1-α υδροξυλάση εκφράζεται σε πολλούς ιστούς, όπως στους οστεοβλάστες, στο έντερο, στα μονοκύτταρα, στο πάγκρεας, στον προστάτη, στο μαστό, κλπ όπου συμμετέχει στην τοπική παραγωγή ενεργού βιταμίνης D. Αναφορικά με τους παράγοντες που αυξάνουν τη δραστηριότητα της 1-α υδροξυλάσης στο νεφρό κυριότεροι είναι η PTH, η υποασβεστιαιμία, και η υποφωσφοραιμία, ενώ μειώνεται σε υποπαραθυρεοειδισμό, υπερασβεστιαμία, υπερφωσφοραιμία, καθώς και από τον FGF23 και την 1,25 (OH)2 D3. Οι διαφορές μεταξύ της 25 (ΟΗ)D3 και της 1,25 (ΟΗ)2 D3 φαίνονται στον πίνακα 1.

Η βιταμίνη D ασκεί γενομικές και ταχείες μη γενομικές δράσεις, οι οποίες αφορούν κυρίως σε διακίνηση ιόντων5.  Αναφορικά με τις γενομικές δράσεις η βιταμίνης D, ως στεροειδική ορμόνη, δρά μέσω ειδικού υποδοχέα, του VDR. Ειδικότερα η 1,25 (ΟΗ)2 βιταμίνη D αφού εισέλθει στο κυτταρόπλασμα ή παραχθεί τοπικά συνδέεται με τον υποδοχέα της, ο οποίος σχηματίζει ετεροδιμερές με τον υποδοχέα του ρετινοϊκού οξέος. Το σύμπλεγμα συνδέεται σε ειδική περιοχή του DNA, η οποία ονομάζεται VDRE (Vitamin D Response Element), κοντά στον εκκινητή του αντίστοιχου γονιδίου, το οποίο ρυθμίζεται από την βιταμίνη D. Κατόπιν με την ενεργοποίηση συνενεργοποιητών ή συνκατασταλτών (co-activators/ corepressors) προκαλείται η ενεργοποίηση ή η καταστολή του γονιδίου με συνέπεια τροποποίηση των επιπέδων της αντίστοιχης πρωτεϊνης. Υπολογίζεται ότι 3000 γονίδια απαντούν στη βιταμίνη D. Θα πρέπει να σημειωθεί οτι και η 25(ΟΗ)D σε πολύ υψηλά επίπεδα μπορεί να ασκήσει ενδοκρινικές δράσεις, καθώς συνδέεται με τον VDR αλλά με πολύ μικρότερη συνάφεια έναντι της καλσιτριόλης. Τέτοια δράση εμφανίζεται στα πλαίσια υπερβιταμίνωσης D καθώς επίσης και κατά τη χορήγηση χολη ή εργοκαλσιφερόλης σε ασθενείς με υποπαραθυρεοειδισμό, όπου όμως οι χρησιμοποιούμενες δόσεις είναι της τάξεως των 50,000 IU καθημερινά ή και περισσότερο.

Αναφορικά με τις δράσεις της βιταμίνης D, οι κύριοι ιστοί στόχοι είναι το έντερο, τα οστά, ο νεφρός και ο παραθυρεοειδής. Ειδικότερα:

  • Στο έντερο προκαλεί αύξηση της εντερικής απορρόφησης Ca και P, μέσω επαγωγής των TRVP6 διαύλων, calbindin D9k, PMCA1 και του NaP συμμεταφορέα ΙΙb.
  • Στα οστά προκαλεί αύξηση της οστεοβλαστικής και οστεοκλαστικής δραστηριότητας, μέσω αύξησης της παραγωγής RANKL από τους οστεοβλάστες με συνέπεια την αύξηση της απελευθέρωσης ασβεστίου και φωσφόρου από τα οστά, ενώ αυξάνει και την παραγωγή FGF23 από τα οστεοκύτταρα.
  • Στο νεφρό, καταστέλλει την 1-α υδροξυλάση, επάγει την 24-υδροξυλάση, και αυξάνει την επαναρρόφηση του ασβεστίου στο άπω σωληνάριο.
  • Στους παραθυρεοειδείς αναστέλλει τη σύνθεσης της PTH και του πολλαπλασιασμού των παραθυρεοειδικών κυττάρων.

Πέρα από τις ανωτέρω δράσεις η βιταμίνη D επηρεάζει πολλαπλές λειτουργίες του ανθρώπινου οργανισμού οι οποίες σχετίζονται με τη φλεγμονή, την αρτηριακή πίεση και την ογκογένεση. Ειδικότερα η βιταμίνη D σχετίζεται με καταστολή της κυτταρικής αύξησης, αύξηση της κυτταρικής διαφοροποίησης, ρύθμιση της απόπτωσης, της ανοσιακής απάντησης, της διαφοροποίηση του δέρματος και των τριχών, ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (μείωση της ρενίνης), αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης, βελτίωση της μυϊκής λειτουργίας και επίδραση στη λειτουργία του ΚΝΣ.

Βιταμίνη D και μυοσκελετική υγεία

Ήδη από το 17ο αιώνα λόγω φτωχών κοινωνικοοικονομικών συνθηκών της βιομηχανικής επανάστασης περιγράφηκαν οι χαρακτηριστικές σκελετικές διαταραχές της ραχίτιδας, ενώ στις αρχές του 19ου αιώνα επισημάνθηκε η σημασία της έκθεσης στην ηλιακή ακτινοβολία για την πρόληψη και θεραπεία της ραχίτιδας. Στις αρχές του 20ου αιώνα χρησιμοποιήθηκε θεραπευτικά η έκθεση του σώματος και του γάλακτος στην υπεριώδη ακτινοβολία. Την τελευταία δεκαετία η αναγνώριση της σημασίας της βιταμίνης D τόσο για τη βέλτιστη μυοσκελετική υγεία όσο και ο πιθανός εξωσκελετικός ρόλος της οδήγησαν στην ανάγκη επαναπροσδιορισμού της θέσης της στην κλινική πράξη. Παράλληλα σειρά επιδημιολογικών μελετών επιβεβαίωσαν την αυξημένη συχνότητα υποβιταμίνωσης D στο γενικό πληθυσμό. Ειδικότερα μελέτη στη Γερμανία σε παιδιατρικό πληθυσμό αναφέρει οτι επίπεδα 25 (ΟΗ)D < 12 ng/ml και < 20 ng/ml ανευρίσκονται το 12,5% και 45,6%, ενώ αντίστοιχα δεδομένα σε ενήλικες ιδιαίτερα από βόρειες χώρες (UK) περιγράφουν ποσοστά της τάξεως των 22% και 55%4,6.

 

Παθοφυσιολογία ένδειας βιταμίνης D

Παρότι η ακριβής ακολουθία των παθοφυσιολογικών μεταβολών σε έλλειψη βιταμίνης D δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί στον άνθρωπο, κοινός παρονομαστής ανεξάρτητα από την αιτία (Πίνακας 2) είναι μείωση της εντερικής απορρόφησης ασβεστίου και φωσφόρου και η ανάπτυξη δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού. Μελέτες σε σκύλους7 υπό 2ετή χαμηλή πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D υποδηλώνουν προοδευτική μείωση των επιπέδων ασβεστίου με συνοδό αύξηση της PTH. Η PTH αυξάνει το ρυθμό οστικής ανακατασκευής, με συνέπεια αύξηση της απελευθέρωσης ασβεστίου και φωσφόρου από τα οστά, μείωση της νεφρικής αποβολής ασβεστίου και αύξηση της αποβολής φωσφόρου και συνοδό αύξηση της παραγωγής καλσιτριόλης, τουλάχιστον στα πρώτα στάδια. Η αύξηση της καλσιτριόλης αντιρροπεί εν μέρει την ένδεια ασβεστίου και φωσφόρου, αυξάνει την εντερική τους απορρόφηση και την οστική απελευθέρωση. Όψιμα η περαιτέρω μείωση της βιταμίνης D λόγω κατανάλωσης οδηγεί σε μείωση των επιπέδων της καλσιτριόλης, με συνέπεια ακόμη μεγαλύτερη μείωση των επιπέδων του ασβεστίου και του φωσφόρου.

 

Ένδεια βιταμίνης D κατά την παιδική-εφηβική ηλικία

 Η ραχίτιδα είναι νόσος του αναπτυσσόμενου σκελετού και χαρακτηρίζεται από διαταραχή της απόπτωσης των χονδροκυττάρων, καθυστέρηση ή αδυναμία της επιμετάλλωσης του συζευτικού χόνδρου και του οστεοειδούς με συνέπεια τη διεύρυνση του και την εμφάνιση χαρακτηριστικών σκελετικών παραμορφώσεων8,9. Η πιο συχνή αιτία είναι η έλλειψη βιταμίνης D ή και η μειωμένη πρόσληψη / απορρόφηση ασβεστίου, η οποία οδηγεί σε μείωση της εντερικής απορρόφησης ασβεστίου και φωσφόρου, δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό με συνέπεια περαιτέρω επιδείνωση της ένδειας φωσφόρου. Η υποφωσφοραιμία οδηγεί σε μείωση της φυσιολογικής απόπτωσης των υπερτροφικών χονδροκυττάρων, φαινόμενο που είναι απαραίτητο για ανάπτυξη της αγγείωσης στην περιοχή του συζευτικού χόνδρου και την ακόλουθη επιμετάλλωση του. Η συχνότητα εμφάνισης ραχίτιδας αυξάνει σημαντικά σε επίπεδα 25(ΟΗ)D < 30 nmol/L (12 ng/ml), ενώ σε πλήρη κλινική έκφραση τα επίπεδα είναι μικρότερα από 12,5 nmol/L (5 ng/ml). Κατά κανόνα εκδηλώνεται μεταξύ 6ου-24ου μήνα της ζωής σε βρέφη με μειωμένη έκθεση στον ήλιο ή υπό αποκλειστικό θηλασμό. Η μεγαλύτερη συχνότητα στη νεογνική ηλικία αποδίδεται στην περιορισμένη δεξαμενή βιταμίνης D στο νεογνό (εκτιμάται οτι τα επίπεδα 25(ΟΗ)D στον οφμάλιο λώρο είναι το 50-60% των μητρικών, λόγω χαμηλής VDBP), στη χαμηλή ποσότητα βιταμίνης D στο μητρικό γάλα και στη σημαντική εξάρτηση της εντερικής απορρόφησης του ασβεστίου από τη βιταμίνη D κατά την ηλικία αυτή4,8,9. Η διάγνωση γίνεται με βάση το ιστορικό, την κλινική εικόνα, τον βιοχημικό έλεγχο και επιβεβαιώνεται με ακτινολογικό έλεγχο. Πρόσφατα δημοσιεύθηκαν διεθνείς κλινικές οδηγίες για την πρόληψη της σιτιογενούς ραχίτιδος (Nutritional Rickets) οι οποίες συνοπτικά αναφέρουν9:

  1. Ταξινόμηση επιπέδων βιταμίνης D
    1. Επάρκεια: > 20 ng/ml (50 nmol/L)
    2. Ανεπάρκεια: 12-20 ng/ml (30-50 nmol/L)
    3. Έλλειψη: < 12 ng/ml (<30 nmol/L)
    4. Τοξικότητα: > 100 ng/ml (>250 nmol/L)
  1. Διαιτητική πρόσληψη ασβεστίου για την πρόληψη της ραχίτιδας
    1. Νεογνά- βρέφη: 0-6 μηνών : 200 mg & 6-12: 260 mg
    2. Παιδιά > 12 μηνών πρόσληψη ασβεστίου < 300 mg αυξάνει τον κίνδυνο ραχίτιδας.
    3. Ταξινόμηση διαιτητικής πρόσληψης ασβεστίου για παιδιά > 12 μηνών
  1. Επάρκεια: > 500 mg/ημέρα
  2. Ανεπάρκεια: 300-500 mg/ ημέρα
  • Έλλειψη: < 300 mg/ ημέρα
  1. Χορήγηση βιταμίνης D για την πρόληψη της ραχίτιδας/οστεομαλακίας
    1. Νεογνά-βρέφη 0-12 μηνών: 400 IU (10 μg) ημέρα
    2. Παιδιά > 12 μηνών: 600 IU (15μg) ημέρα μέσω διαιτητικής πρόληψης ή συμπληρώματος
  2. Πληθυσμοί ελέγχου (Πίνακας 3)
    1. Σε υγιή παιδιά δεν χρειάζεται ο προλητικός έλεγχος επιπέδων βιταμίνης D
    2. Υποψήφιοι για λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης D μετά την ηλικία των 12 μηνών επί απουσίας εμπλουτισμένων τροφών με βιταμίνη D
  1. Παιδιά με ιστορικό συμπτωματικής έλλειψης βιταμίνης D
  2. Παιδιά και ενήλικες υψηλού κινδύνου για έλλειψη βιταμίνης D
  • Εγκυμοσύνη
  1. Θεραπεία ραχίτιδος
    1. Ελάχιστη δόση βιταμίνης D 2000 IU/ ημέρα και 500 mg ασβεστίου για 3 μήνες
    2. Η από του στόματος χορήγηση βιταμίνης D είναι η πλέον αποτελεσματική
    3. Η βιταμίνη D2 και D3 σε καθημερινή χορήγηση είναι εξίσου αποτελεσματικές
    4. Επί διαλέιπουσας χορήγησης η D3 είναι περισσότερο αποτελεσματική.
  2. Παρεμβάσεις σε πληθυσμιακό επίπεδο για την πρόληψη της ραχίτιδας
    1. Καθολική χορήγηση συμπληρώματος βιταμίνης D σε όλα τα νεογνά και βρέφη μέχρι την ηλικία των 12 μηνών. Μετά από αυτήν την ηλικία χορήγηση συμπληρώματος βιταμίνης D μόνο σε άτομα υψηλού κινδύνου και σε κύηση.
    2. Παρακολούθηση εφαρμογής των στρατηγικών παρέμβασης
    3. Ανίχνευση και παρέβαση σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου
    4. Εφαρμογή ενημερωτικών προγραμμάτων σε πληθυσμιακό επίπεδο
    5. Αξιολόγηση αποτελεσματικότητας και  σχέσης κόστους / ωφέλους προγραμμάτων εμπλουτισμού τροφών σε πληθυσμιακό επίπεδο.

Αντίστοιχες με τις ανωτέρω είναι οι οδηγίες από το ινστιτούτο υγείας των ΗΠΑ για την πρόληψη της ραχίτιδας10, ενώ η Αμερικανική Ενδοκρινολογική Εταιρία προτείνει πρόσληψη 400-1000 IU εως 1 έτους και 600-1000 IU εως 18 ετών11 (Πίνακας 4).  Αναφορικά με τη σχέση επιπέδων βιταμίνης D και μυοσκελετικής υγείας κατά την παιδική ηλικία σειρά μελετών περιγράφουν θετική συσχέτιση μεταξύ υψηλότερων επιπέδων βιταμίνης D και οστικής πυκνότητας, οστικής επιμετάλλωσης, εντερικής απορρόφησης ασβεστίου και μυικής λειτουργίας. Παρόλα αυτά απουσιάζουν επί του παρόντος σαφή δεδομένα από μελέτες παρέμβασης στον παιδιατρικό/εφηβικό πληθυσμό.

 

Ένδεια βιταμίνης D στους ενήλικες

Οστεομαλακία

H οστεομαλακία είναι κατά κανόνα νόσος των ενηλίκων και συνήθως προκαλείται από μακράς διάρκειας ένδεια βιταμίνης D. Ιστομορφομετρικά χαρακτηρίζεται από αύξηση του όγκου και μείωση της επιμετάλλωσης του οστεοειδούς12. Η οστεομαλακία οδηγεί σε σημαντική οστική απώλεια στο φλοιώδες οστό με συνοδό αύξηση του κινδύνου των πτώσεων και καταγμάτων. Σε κλινικό επίπεδο εκδηλώνεται με σειρά συμπτωμάτων και σημείων (σύνδρομο οστεομαλακίας) όπως οστικά άλγη και οστική ευαισθησία κατά την ψηλάφηση, μυική αδυναμία και δυσχέρεια βάδισης, τα οποία κατά κανόνα διαφεύγουν της προσοχής. Ακτινολογικά παρατηρείται οστεοπενία, αύξηση της πορωτικότητας του φλοιώδους οστού, σπάνια εικόνα ινώδους κυστικής οστεϊτιδος λόγω δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού, ενώ χαρακτηριστικά είναι τα κατάγματα Looser τα οποία εμφανίζονται στις πλευρές, πύελο, στην ωμοπλάτη ή λιγότερο συχνά στην έσω επιφάνεια του αυχένα του μηριαίου ή στην έσω επιφάνεια της διάφυσης των μακρών οστών. Εργαστηριακά χαρακτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα 25(ΟΗ)D, αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης και δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Αναφορικά με τα επίπεδα 25(ΟΗ)D κάτω από τα οποία εκδηλώνεται οστεομαλακία, οι περισσότεροι συμφωνούν ότι επίπεδα 25(ΟΗ)D ≥ 20 ng/ml αποκλείουν την εμφάνιση οστεομαλακίας. Παρόλα αυτά πρόσφατη μελέτη με οστικές βιοψίες σε πλέον των 600 ατόμων, οι οποίοι κατέληξαν λόγω βίαιου θανάτου, έδειξε ότι ένα ποσοστό ασθενών (» 20%) με επίπεδα 25(ΟΗ)D μεταξύ 20-30 ng/ml παρουσιάζει στατικά ιστομορφομετρικά ευρήματα οστεομαλακίας, ενώ όλοι οι ασθενείς με επίπεδα άνω των 30 ng/ml είχαν φυσιολογική βιοψία. Η θεραπεία συνίσταται στην αποκατάσταση της υποβιταμίνωσης D.

Οστεοπόρωση

Τις τελευταίες δεκαετίες ο αδιαμφισβήτητος ρόλος της βιταμίνης D στο μυοσκελετικό σύστημα έχει καταστήσει τόσο τον προσδιορισμό της όσο τη χρήση της ως θεραπευτικό μέσο προαπαιτούμενο στην αξιολόγηση και θεραπεία της οστεοπόρωσης. Παρόλα αυτά ακόμη και σήμερα υπάρχει διχογνωμία10,11αναφορικά με τα ιδανικά επίπεδα βιταμίνης D για τη βέλτιστη μυοσκελετική υγεία, γεγονός που αποδίδετε αφενός μεν στην έλλειψη ομοφωνίας για το ιδανικό ελεγχόμενο καταληκτικό σημείο (εντερική απορρόφηση ασβεστίου, επίπεδα PTH, οστική πυκνότητα, ρυθμός οστικής απώλειας, κατάγματα, πτώσεις) και αφετέρου στα αντικρουόμενα σε ορισμένες περιπτώσεις αποτελέσματα ή και στην έλλειψη κατάλληλων κλινικών τυχαιοποιημένων μελετών. Ο καθορισμός των ιδανικών επιπέδων βιταμίνης D και κατά συνέπεια η συνιστώμενη ημερήσια πρόσληψη διαφοροποιούνται ανάλογα με τον ελεγχόμενο πληθυσμό. Κατά συνέπεια το Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ θέτει ως ιδανικά τα επίπεδα 25(ΟΗ)D ≥ 20 ng/ml (50 nmol/L)10 στο γενικό πληθυσμό, ενώ ο IOF13 και η Αμερικανική Ενδοκρινολογική Εταιρία11 θέτουν ως στόχο  ≥ 30 ng/ml (75 nmol/L) σε ασθενείς με μεταβολικά νοσήματα των οστών. To ESCEO14 χαρακτηρίζει επίπεδα 25(ΟΗ)D < 10 ng/ml ως έλλειψη βιταμίνης D, επίπεδα 10-20 ng/ml ως ανεπάρκεια βιταμίνης D, ενώ επίπεδα > 20 ng/ml θεωρούνται επαρκή, με εξαίρεση ορισμένα ηλικιωμένα άτομα όπου τιμές > 30 ng/ml πιθανόν οδηγούν σε καλύτερο αποτέλεσμα αναφορικά με τις πτώσεις και τα κατάγματα. Τιμές 25(ΟΗ)D > 50 ng/ml πιθανόν σχετίζονται με ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η έλλειψη ομοφωνίας αναφορικά με τα ιδανικά επίπεδα βιταμίνης D, τους θεραπευτικούς στόχους και τις αντίστοιχες δόσεις υποκατάστασης αποδίδεται σε έλλειψη ικανών δεδομένων στο γενικό υγιή πληθυσμό αναφορικά με τις επιπτώσεις της υποβιταμίνωσης D, στην απουσία καλά σχεδιασμένων μελετών παρέμβασης με σαφή καταληκτικά σημεία σε συγκεκριμένους πληθυσμούς καθώς στην έλλειψη αξιοπιστίας της μέτρησης των επιπέδων της 25(ΟΗ)D στην καθημερινή κλινική πράξη. Για παράδειγμα αναφορικά με την εντερική απορρόφηση ασβεστίου, μελέτη του Heaney15 σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες έδειξε ότι η αύξηση της 25(ΟΗ)D από 20 ng/ml σε 34 ng/ml σχετίζεται με αύξηση της εντερικής απορρόφησης ασβεστίου κατά 40-60%, ενώ άλλη πρόσφατη μελέτη με καλύτερο σχεδιασμό διαπίστωσε οτι η αύξηση των επιπέδων 25(ΟΗ)D από 20 σε 66 ng/ml οδηγεί μόλις σε 6% αύξηση της εντερικής απορρόφησης ασβεστίου, η οποία μειώνεται σημαντικά σε επίπεδα μικρότερα του 10 ng/ml16. Αναφορικά με τη σχέση επιπέδων PTH και 25(ΟΗ)D είναι σαφές ότι η σχέση δεν είναι γραμμική, με τα επίπεδα PTH να αυξάνουν εκθετικά στα χαμηλότερα επίπεδα βιταμίνης D. Παράλληλα φαίνεται να υπάρχουν σημαντικές διαφορές ανάλογα με τη φυλή (οι μαύροι παρουσιάζουν αύξηση της PTH σε επίπεδα 25(ΟΗ)D < 16 ng/ml έναντι λευκών 24 ng/ml), τη διάρκεια της υποβιταμίνωσης, την παρουσία παθολογικών καταστάσεων (λειτουργικός υποπαραθυρεοειδισμός σε σακχαρώδη διαβήτη, κάπνισμα, υπομαγνησιαιμία, κλπ). Αντίστροφα μελέτες που πραγματεύονται την αποκατάσταση των επιπέδων PTH με την διόρθωση της υποβιταμίνωσης καταλήγουν σε αντικρουόμενα αποτελέσματα, με ορισμένες να δείχνουν περαιτέρω μείωση της PTH σε τιμές 25(ΟΗ)D > 30 ng/ml και άλλες όχι. Πιθανόν η διαφοροποίηση των αποτελεσμάτων να σχετίζεται μεταξύ άλλων με τη χρονική διάρκεια της διατήρησης ιδανικών επιπέδων 25(ΟΗ)D καθώς απαιτείται ικανός χρόνος (πλέον των 6 μηνών) για τη διόρθωση του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού17.

Μελέτες που αφορούν στη σχέση μεταξύ 25(ΟΗ)D με άλλα καταληκτικά σημεία, περισσότερο χαρακτηριστικά της οστεοπόρωσης, δείχνουν μια σχεδόν γραμμική συσχέτιση μεταξύ επιπέδων βιταμίνης D και οστικής πυκνότητας όπως και ρυθμού οστικής απώλειας. Επιπρόσθετα σειρά μελετών (κατά κανόνα case-control) δείχνουν σημαντική αύξηση του καταγματικού κινδύνου στα πλαίσια υποβιταμίνωσης D (κλινικά κατάγματα, κατάγματα ισχίου, μη σπονδυλικά κατάγματα) στη λευκή φυλή και στα δυο φύλα18. Παρόλα αυτά πρόσφατη ανάλυση της WHI δεν επιβεβαιώνει τη σχέση χαμηλών επιπέδων 25(ΟΗ)D και καταγμάτων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μαύρης φυλής19.

Αναφορικά με τις μελέτες παρέμβασης με καταληκτικό σημείο τη μείωση των καταγμάτων και των πτώσεων, τα δεδομένα είναι αντικρουόμενα γεγονός που οφείλετε στους διαφορετικούς ελεγχόμενους πληθυσμούς (ασθενείς κοινότητας, ιδρυμάτων, με ή χωρίς οστεοπόρωση), στις διαφορετικές δόσεις [400 εως και άνω των 800 IU καθημερινά, διαλείπουσα χορήγηση (εβδομαδιαία, μηνιαία, ετήσια)], στην παράλληλη χορήγηση ασβεστίου καθώς και στο βαθμό συμμόρφωσης. Παρόλα αυτά οι περισσότερες μετα-αναλύσεις καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η χορήγηση βιταμίνης D με ασβέστιο σε δόσεις μεταξύ 480-770 IU/ημέρα καθώς και η επίτευξη επιπέδων 25(ΟΗ)D περίπου 30 ng/ml σχετίζεται με μείωση του κινδύνου μη σπονδυλικών καταγμάτων κατά μέσο όρο 20%13,20, ενώ παρατηρείται μείωση του κινδύνου πτώσεων κατά 18%21. Επιπρόσθετα σε όλες τις μεγάλες μελέτες ελέγχου αντικαταγματικής δράσης των εγκεκριμένων φαρμάκων έναντι της οστεοπόρωσης (καλσιτονίνη, διφωσφονικά, SERMS, ρανελικό στρόντιο, denosumab, τεριπαρατίδη-πλήρες μόριο παραθορμόνης) συγχορηγήθηκε ασβέστιο και βιταμίνη D σε δόσεις από 400-800 IU ημερησίως.

Ειδικές Καταστάσεις

Κύηση-Γαλουχία

Τα τελευταία χρόνια η ένδεια βιταμίνης D στη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας έχει συσχετισθεί με πολλαπλά συμβάματα τόσο στη μητέρα όσο και στο έμβρυο-νεογνό22. Στη διάρκεια της εγκυμοσύνης μεταφέρονται σημαντικές ποσότητες ασβεστίου από τη μητέρα στο έμβρυο, ιδιαίτερα στη διάρκεια του 3ου τριμήνου, όπου εκτιμάται ότι η ημερήσια μεταφορά προσεγγίζει τα 300 mg. Η προσαρμογή πραγματοποιείται μέσω αύξησης της εντερικής απορρόφησης ασβεστίου. Αντίθετα στη διάρκεια του θηλασμού, όπου μεταφέρονται περίπου 300 mg ασβεστίου ημερησίως, η προσαρμογή πραγματοποιείται μέσω αύξησης της οστικής κινητοποίησης του ασβεστίου μέσω του PTHrp. Υπενθυμίζεται ότι στη διάρκεια της εγκυμοσύνης διέρχεται δια του πλακούντα η 25(ΟΗ)D, μεταφορά η οποία και καθορίζει τα επίπεδα της βιταμίνης D στο νεογνό, ενώ στο μητρικό γάλα εκτός από το ασβέστιο μεταφέρονται και καλσιφερόλες (D2 και D3) και όχι η 25(OH)D. Ο επιπολασμός υποβιταμίνωσης D είναι ιδιαίτερα υψηλός παγκόσμια (18% εως και 80%) και έχει συσχετισθεί με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης προεκλαμψίας, σακχαρώδη διαβήτη κύησης, πραγματοποίησης καισαρικής τομής, χαμηλό σωματικό βάρος γέννησης και μειωμένη BMC/BMD του νεογνού. Επιπρόσθετα συζητείται η επίδραση της ένδειας βιταμίνης D στον ενδομήτριο προγραμματισμό (intrauterine programming) του εμβρύου δεδομένων των πλειοτροπικών δράσεων της βιταμίνης D. Παρόλα αυτά οι εως τώρα μελέτες παρέμβασης με βιταμίνη D έχουν κατά κανόνα αποτύχει να αποδείξουν σημαντική επίδραση σε σημαντικά καταληκτικά σημεία.  Πρόσφατα δημοσιεύθηκε η μελέτη MAVIDOS23 η οποία αφορά στη χορήγηση 1000 IU βιταμίνης D3 έναντι placebo στη διάρκεια της εγκυμοσύνης, με πρωτογενές καταληκτικό σημείο την οστική μάζα  του νεογνού. Η χορήγηση βιταμίνης D δεν συνοδεύθηκε με σημαντικό ώφελος αναφορικά με την οστική πυκνότητα, με πιθανή εξαίρεση τα νεογνά που γεννιούνται το χειμώνα. Επίσης διαπιστώθηκε οτι παράγοντες κινδύνου για επίπεδα 25(ΟΗ)D < 20 ng/ml την 34η εβδομάδα της κύησης είναι: 1. Τοκετός το χειμώνα, 2.  Αύξηση σωματικού βάρους κατά την κύηση, 3. Μειωμένα επίπεδα 25(ΟΗ) κατά την 14η εβδομάδα, 4.  μη λευκή φυλή και 5.  Χαμηλή συμμόρφωση.   Το Ινστιτούτο Υγείας προτείνει την πρόσληψη 600 IU/ημέρα στην κύηση και γαλουχία, ενώ η Αμερικανική Ενδοκρινολογική Εταιρία 600-1000 IU για ηλικίες 14-18 ετών και 1500-2000 IU για άνω των 18 ετών.

 

Χρόνια Νεφρική Νόσος

Οι διαταραχές στο μεταβολισμό των οστών και των μετάλλων (CKD-BMD) εμφανίζονται πρώιμα στην εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου και χαρακτηρίζονται από δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, οστική νόσο και αγγειακές ασβεστώσεις. Οι κύριες αιτίες αφορούν στην κατακράτηση φωσφόρου και διαταραχές στο μεταβολισμό της βιταμίνης D. Η προοδευτική μείωση των επιπέδων καλσιτριόλης κατά την εξέλιξη της νεφρικής νόσου αποδίδεται στη μείωση της δραστηριότητας της 1-α υδροξυλάσης λόγω μείωσης της νεφρικής μάζας, στην αύξηση του FGF23 λόγω υπερφωσφοραιμίας, στη μείωση της παροχής 25(ΟΗ)D στο νεφρό λόγω μείωσης της έκφρασης μεγκαλίνης (πρωτείνης η οποία είναι υπεύθυνη για την ενδοκυττάρωση της 25(ΟΗ)D). Παράλληλα η μείωση των επιπέδων 25(OH)D σχετίζεται και με μείωση της τοπικής παραγωγής καλσιτριόλης στους ιστούς, καθώς αποτελεί το απαραίτητο υπόστρωμα. Λόγω της υψηλής συχνότητας υποβιταμίνωσης D στα πλαίσια της ΧΝΝ και συσχέτισης της ακόμη και με τη θνητότητα, προτείνεται ο έλεγχος των επιπέδων 25(ΟΗ)D σε όλους τους ασθενείς με έκπτωση νεφρικής λειτουργίας, με ιδανικές τιμές τα 30 ng/ml24. Παρότι δεν υπάρχουν πολλά δεδομένα παρέμβασης φαίνεται οτι αποκατάσταση ιδανικών επιπέδων βιταμίνης D είναι ασφαλής, οδηγεί σε μείωση των επιπέδων PTH μέχρι και σε στάδιο 3 ΧΝΝ, μετά το οποίο κατά κανόνα απαιτείτε και η χορήγηση αναλόγων βιταμίνης D. Παρόλα αυτά πιθανολογείται σημαντική επίδραση της αποκατάστασης της ένδειας βιταμίνης D ακόμη και στάδιο 5 ΧΝΝ λόγω των πλειοτροπικών δράσεων αυτής.

 

Πλειοτροπικές δράσεις βιταμίνης D25,26

Πέρα από τις αποδεδειγμένες σκελετικές δράσεις της βιταμίνης D, ήδη από τις αρχές του 20ου αιώνα παρατηρήθηκε οτι τα παιδιά με ραχίτιδα παρουσίαζαν εκτός από τη μυοσκελετική νόσο και αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων του αναπνευστικού. Το 1903 ο Finsen (βραβείο Nobel ιατρικής) χρησιμοποίησε την υπεριώδη ακτινοβολία για την αντιμετώπιση της δερματικής φυματίωσης (lupus vulgaris), ενώ το 1915 ο Hofman παρατήρησε οτι η θνητότητα από καρκίνο ήταν μεγαλύτερη σε πληθυσμούς μακριά από τον ισημερινό. Η αναγνώριση τις τελευταίες δεκαετίες οτι η καλσιτριόλη ασκεί σημαντικές δράσεις σε πολλαπλούς ιστούς πέραν των κλασσικών (οστά, έντερο) όπως στο δέρμα, παχύ έντερο, μαστό, πάγκρεας, εγκέφαλο, Τ και Β λεμφοκύτταρα, μακροφάγα όπου εκφράζεται VDR καθώς και οτι η καλσιτριόλη μπορεί να συντεθεί τοπικά χάρις στην τοπική έκφραση 1-α-υδροξυλάσης στους ανωτέρω ιστούς, συνέδεσε την παρατήρηση της υποβιταμίνωσης D με σειρά νοσημάτων όπως τα νεοπλάσματα (καρκίνος μαστού, παχέος εντέρου, οισοφάγου, προστάτη, παγκρέατος), τα αυτοάνοσα νοσήματα (πολλαπλή σκλήρυνση, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1), λοιμώξεις (φυματίωση), νοσήματα του δέρματος (ψωρίαση), νοσήματα ενδιάμεσου μεταβολισμού (σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2) και καρδιαγγειακά νοσήματα (Εικόνα 2).

Σειρά in vitro μελετών τεκμηριώνουν οτι η βιταμίνη D βελτιώνει τη διαφοροποίηση και αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, αναστέλλει την αγγειογένεση και επάγει την απόπτωση, αυξάνει την έκκριση ινσουλίνης, μειώνει τη ρενίνη, αυξάνει την παραγωγή καθελισιδίνης, πεπτίδιο που ευοδώνει την καταστροφή του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης.

Εως σήμερα πληθώρα επιδημιολογικών μελετών περιγράφει σημαντική σχέση της υποβιταμίνωσης D με τις ανωτέρω διαταραχές, ενώ ορισμένες μελέτες παρέμβασης περιγράφουν μείωση της εμφάνισης των ανωτέρων νοσημάτων με την αποκατάσταση των επιπέδων βιταμίνης D σε τιμές άνω των 30 ng/ml. Παρόλα αυτά απουσιάζουν δεδομένα από καλά σχεδιασμένες μελέτες με καταληκτικό σημείο τις ανωτέρω παθήσεις, με εξαίρεση την ψωρίαση, όπου ήδη χρησιμοποιούνται τοπικά ανάλογα βιταμίνης D με καλά αποτελέσματα. Κατά συνέπεια παρά την πληθώρα δεδομένων βασικής έρευνας και μελετών παρατήρησης αναφορικά με την ευνοική σχέση υψηλότερων επιπέδων βιταμίνης D με πολλαπλά μη σκελετικά νοσήματα, όπως κακοήθειες, αναπαραγωγική λειτουργία, λοιμώξεις, καρδιαγγειακά νοσήματα, νευρολογικά νοσήματα, απαιτούνται δεδομένα από καλά σχεδιασμένες τυχαιοποιημένες μελέτες με σαφώς καθορισμένα καταληκτικά σημεία, σαφώς καθορισμένους πληθυσμούς ενδιαφέροντος,  συγκεκριμένα δοσολογικά σχήματα βιταμίνης D, συγκεκριμένα επίπεδα-στόχους 25(ΟΗ)D ωστε να ελεγχθούν τόσο η αποτελεσματικότητα όσο και η ασφάλεια της επίτευξης υψηλότερων επιπέδων 25(ΟΗ)D.

 

Αντιμετώπιση ένδειας βιταμίνης D

 H αντιμετώπιση της ένδειας βιταμίνης D περιλαμβάνει δυο φάσεις, με πρώτη την αποκατάσταση της έλλειψης/ανεπάρκειας και δεύτερη τη μακροχρόνια διατήρηση ιδανικών επιπέδων. Εκτιμάτε οτι για κάθε 100 IU (2,5 μg) χορηγούμενης βιταμίνης D αυξάνονται τα επίπεδα της 25(ΟΗ)D κατά 1 ng/ml (2.5 nmol/L). Ακόμη και σήμερα υπάρχουν αρκετά ερωτήματα αναφορικά με τη μορφή της βιταμίνης D (D2 έναντι D3) που έχει μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα, τη δόση, την οδό και τα μεσοδιαστήματα χορήγησης.

Από φαρμακοκινητική πλευρά, η απορρόφηση από το πεπτικό των καλσιφερολών (D2 ή D3) είναι παρόμοια. H χορήγηση καλσιφερόλης επί υποβιταμίνωσης D οδηγεί σε ταχεία αύξηση της υδροξυλίωσης της στη θέση 25- με εμφάνιση plateau σε επίπεδα 25(ΟΗ)D περίπου 34 ng/ml27. Στη συνέχεια η καλσιφερόλες απομακρύνονται από την κυκλοφορία, είτε μεταβολίζονται και αποβάλλονται με ταχύτερη μεταβολική κάθαρση της D2, λόγω μειωμένης σύνδεσης με τη VDBP είτε αποθηκεύονται στο λιπώδη ιστό (πιθανόν η D3 να αποθηκεύεται καλύτερα έναντι της D2).

Αναφορικά με τη χρήση αναλόγων βιταμίνης D (καλσιτριόλη και αλφακαλσιδόλη) η χρήση του πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς με έκπτωση νεφρικής λειτουργίας, σε ασθενείς με υποπαραθυρεοειδισμό καθώς και σε ασθενείς με κληρονομικές ή επίκτητες υποφωσφοραιμικές διαταραχές. Η χρήση τους για την αντιμετώπιση της ένδειας βιταμίνης D δεν ενδείκνυται καθώς αφενός δεν αυξάνει τα επίπεδα 25(ΟΗ)D (πιθανόν και να τα μειώνει), ενώ αφετέρου δεν παρέχει το απαραίτητο υπόστρωμα για το σχηματισμό καλσιτριόλης τοπικά στους ιστούς. Τέλος η επάρκεια υποκατάστασης δεν μπορεί να ελεγχθεί καθώς όπως αναφέρθηκε δεν αποκαθιστά τα επίπεδα 25(ΟΗ)D.

Αναφορικά με την αποτελεσματικότητα των διαφόρων σχημάτων είναι σαφές οτι η βιταμίνη D3 σε σχήματα διαλείπουσας χορήγησης (εβδομαδιαία, μηνιαία) υπερέχει της D2, λόγω της ταχύτερης κάθαρσης της D228, η per os χορήγηση υπερέχει έναντι της παρεντερικής, η καθημερινή έναντι διαλείπουσας και η συνολική δόση. Μελέτες οι οποίες αφορούν στην οδό χορήγησης δείχνουν οτι τα επίπεδα της 25(ΟΗ)D αυξάνονται ταχύτατα μετά τη χορήγηση 300,000 IU D3 per os29, ενώ απαιτείται διάστημα τουλάχιστον 2 μηνών για να αυξηθούν τα επίπεδα της 25(ΟΗ)D μετά από ενδομυική χορήγηση. Αναφορικά με τη διαλείπουσα χορήγηση βιταμίνης D τόσο για την αποκατάσταση της υποβιταμίνωσης αλλά και για την χρόνια διατήρηση ιδανικών επιπέδων πιθανόν υπερέχει από πλευράς συμμόρφωσης έναντι καθημερινών σχημάτων, παρόλα αυτά απαιτούνται αθροιστικά σημαντικά μεγαλύτερες δόσεις για την επίτευξη του ίδιου αποτελέσματος. Επιπρόσθετα πληθαίνουν τα δεδομένα αναφορικά με την ασφάλεια της χορήγησης μεγάλων δόσεων βιταμίνης D είτε με διαλείποντα  χαρακτήρα είτε και μεγάλων καθημερινών δόσεων σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ειδικότερα μελέτη σε ηλικιωμένους με από του στόματος χορήγηση 500,000 IU D3 από του στόματος μια φορά το χρόνο30, εμφάνισε αύξηση του κινδύνου καταγμάτων και πτώσεων κατά το πρώτο τρίμηνο, φαινόμενο που αποδόθηκε είτε στην ταχεία βελτίωση της κινητικότητας των ατόμων και συνέπεια αυτής αύξηση των πτώσεων, είτε στην ταχεία μείωση των επιπέδων βιταμίνης D μετά από την αρχική μεγάλη αύξηση, φαινόμενο που πιθανόν να σχετίζεται και με την εποχιακή κατανομή των καταγμάτων. Άλλη μελέτη31 διάρκειας ενός έτους σε ηλικιωμένους ασθενείς κοινότητας με ικανοποιητικά επίπεδα βιταμίνης D εκκίνησης διαπίστωσε οτι η χορήγηση βιταμίνης D3 σε δόσεις 60,000 IU/ μήνα vs. 60.000 IU/μήνα σε συνδυσμό με καλσιφεδιόλη vs. 24,000 IU/μήνα για ενα έτος δεν βελτίωσε τη μυική λειτουργία ενώ συνοδεύτηκε από αύξηση των πτώσεων έναντι της ομάδας που έλεβε 25,000 IU/ μήνα. Στη μελέτη αυτή η επίτευξη επιπέδων 25(ΟΗ)D μεταξύ 44,7-98,9 ng/ml vs. 21-30 ng/ml σχετίσθηκε με 5,5 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο πτώσεων. Αντίστοιχα δεδομένα περιγράφηκαν σε πρόσφατη μελέτη32 με καθημερινή χορήγηση βιταμίνης D όπου η διόρθωση της υποβιταμίνωσης συνοδεύθηκε με μείωση των πτώσεων, ενώ η επίτευξη υψηλών επιπέδων συνδυάστηκε απρόσμενα με αύξηση των πτώσεων. Τα δεδομένα αυτά θέτουν σοβαρά ερωτήματα αναφορικά με την ασφάλεια των μεγάλων εφάπαξ δόσεων βιταμίνης D σε μακροχρόνια βάση σε ηλικιωμένα άτομα (μηνιαίες δόσεις > 50,000 IU) και πιθανόν και των επιπέδων στόχων 25(ΟΗ)D σε αυτές τις ομάδες (τιμές > 45 ng/ml πιθανόν σχετίζονται με αύξηση των πτώσεων).

Σε κάθε περίπτωση προϋπόθεση για την ασφαλή αποκατάσταση της ένδειας βιταμίνης D είναι ο προηγούμενος προσδιορισμός ασβεστίου και PTH. Σε ένδεια βιταμίνης D11 συνιστάται η χορήγηση 50,000 IU βιταμίνης D3/εβδομάδα/ 8 εβδομάδες  ή 5000-6000 IU βιταμίνη D/ημέρα/8 εβδομάδες (D2/D3). Απαιτείται διάστημα τουλάχιστον 3 μηνών από την έναρξη της αγωγής για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του σχήματος με προσδιορισμό 25(OH)D, ενώ η αποκατάσταση των επιπέδων PTH μπορεί να καθυστερήσει ακόμη περισσότερο. Αναφορικά με τη διατήρηση ιδανικών επιπέδων βιταμίνης D η συνιστώμενη ημερήσια δοσολογία ποικίλει ανάλογα με το στόχο 25(OH)D ο οποίος τίθεται. Σε περίπτωση που στοχεύουμε επίπεδα > 20 ng/ml, η λήψη 800 IU/ημέρα αρκεί στις περισσότερες περιπτώσεις (πιθανόν απαιτούνται μαγαλύτερες δόσεις επί παχυσαρκίας, συνεχιζόμενων απωλειών, σύνδρομα δυσαπορρόφησης, κλπ), ενώ αν στοχεύουμε τιμές άνω 30 ng/ml, τότε απαιτείται μεγαλύτερη συνολική ημερήσια δοσολογία της τάξεως των 1500-2000 IU/ημερησίως ή και περισσότερο, με ανώτερη ασφαλή καθημερινή δόση βάση ΙΟΜ τις 4000 IU/ ημέρα και τις 10000 IU σύμφωνα με τις οδηγίες της Αμερικανικής Ενδοκρινολογικής Εταιρίας.

 

Υπερβιταμίνωση D33

 

Η υπερασβεστιαιμία παρατηρείται στο 0,2% και 4% του γενικού και του νοσηλευόμενου πληθυσμού αντίστοιχα, με τις συχνότερες αιτίες να αποτελούν τον πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό και την υπερασβεστιαιμία που οφείλεται σε κακοήθεια. Κλασσικά η υπερασβεστιαιμία διακρίνεται σε PTΗ-εξαρτώμενη και PTH –ανεξάρτητη. Η υπερβιταμίνωση D αφορά σε PTH-ανεξάρτητη υπερασβεστιαιμία, καθώς τα επίπεδα της PTH είναι χαμηλά. Η συχνότητα της υπερασβεστιαιμίας λόγω υπερβιταμίνωσης D είναι μικρή, παρόλα αυτά η ευρεία χρήση συμπληρωμάτων βιταμίνης D, αναλόγων βιταμίνης D καθώς και η αναγνώριση αδρανοποιητικών μεταλλάξεων στη μεταβολική οδό κάθαρσης της βιταμίνης D (24-υδροξυλάση- CYP24A1) πιθανόν να οδηγήσουν σε αύξηση της συχνότητας. Γενικά δόσεις έως και 10000 IU για βραχύ χρονικό διάστημα φαίνεται να είναι ασφαλείς, ενώ υπερβιταμίνωση D δεν έχει περιγραφεί σε επίπεδα βιταμίνης D < 50 ng/ml (125 nmol/L). Εργαστηριακά διαπιστώνεται αύξηση του ασβεστίου, φωσφόρου, 25(ΟΗ)D (κατά κανόνα > 80 ng/ml), ασβεστιουρία, καταστολή της PTH, ενώ τα επίπεδα της 1,25(ΟΗ)2 δεν είναι ιδιαίτερα αυξημένα. Παθοφυσιολογικά η υπερασβεστιαιμία οφείλεται σε ενεργοποίηση του VDR από την 25(ΟΗ)D, ενώ πιθανολογείται και η συμμετοχή αυξημένης ενδογενούς σύνθεσης της 5,6-trans-25(OH)D3. παραγώγου που μπορεί να ενεργοποιήσει τον υποδοχέα. Επιπρόσθετα υπερασβεστιαιμία μετά από χορήγηση βιταμίνης D μπορεί να εμφανισθεί επί παρουσίας κοκκιωματώδους νοσήματος (σαρκοείδωση, φυματίωση, λέπρα, συστηματική μυκητίαση, Νόσος Wegener, Νόσος Crohn, κλπ), αδρανοποιητικών μεταλλάξεων της CYP24A1, συνδρόμου Williams-Buren, υποφωσφατασία, κλπ. Τέλος υπερασβεστιαιμία μπορεί να προκληθεί πολύ συχνότερα κατά τη χορήγηση αναλόγων βιταμίνης D, ιδιαίτερα όταν χορηγούνται σε μεγάλες δόσεις σε συνδυασμό με ασβέστιο. Η αντιμετώπιση συνίσταται στη διακοπή της βιταμίνης D, ενυδάτωση ή και χορήγηση φουροσεμίδης, κορτικοστεροειδή ή και σε ακραίες περιπτώσεις εξωνεφρική κάθαρση.

 

Πίνακας 1: Xαρακτηριστικά μεταβολιτών της βιταμίνης D

 

25 (OH)D 1,25 (OH)2D
Συγκέντρωση 20-150 nmol/L (8-60 ng/ml) 50-150 pmol/L (20-60 pg/ml)
Χρόνος ημίσειας ζωής 25 ημέρες 7 ώρες
Εξωτερικές επιδράσεις Ηλιοφάνεια, εποχή, τροφή Ακινητοποίηση, πρόσληψη ασβεστίου
Ορμονική ρύθμιση Τ3 PTH, κορτιζόλη, οιστραδιόλη, ασβέστιο, φώσφορος, FGF23
Συνάφεια με VDR 1/100 της 1,25 (OH)2D Kd 10-10 εως 10-11Μ

 

Πίνακας 2: Αίτια ένδειας βιταμίνης D

 

•         Μειωμένη δερματική σύνθεση
–        Χρήση αντιηλιακών
–        Μεγάλη ηλικία
–        Εγκαύματα
•         Μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα
–        Σύνδρομα δυσαπορρόφησης
–        Παχυσαρκία
•         Αυξημένος καταβολισμός
–        Αντιεπιληπτικά, γλυκοκορτικοειδή, HAART, ισονιαζίδη
•         Διαταραχή 25-υδροξυλίωσης
–        Ηπατική ανεπάρκεια
•         Αυξημένες απώλειες
–        Νεφρωσικό σύνδρομο
•         Μειωμένη σύνθεση 1,25 (ΟΗ)2 D
–        Χρόνια νεφρική νόσος
•         Κληρονομικές μορφές ραχίτιδος
–        Ανθεκτική στη βιταμίνη D Τύπου 1,2,3
–        XLHR
–        ADHR
–        ARHR
•         Επίκτητες υποφωσφοραιμικές διαταραχές

–        ΤΙΟ

 

Πίνακας 3

Παράγοντες κινδύνου για σιτιογενή ραχίτιδα και οστεομαλακία

Μητρικοί παράγοντες
Έλλειψη βιταμίνης D

  • Χρώμα δέρματος
  • Πλήρης κάλυψη του σώματος με ένδυμα
  • Διαμονή σε μεγάλο υψόμετρο το χειμώνα/ άνοιξη
  • Άλλα αίτια μειωμένης έκθεσης στον ήλιο (παραμονή εντός σπιτιού, περιορισμένη κινητικότητα, μόλυνση περιβάλλοντος)
  • Μειωμένη διαιτητική πρόσληψη βιταμίνης D

Νεογνικοί- βρεφικοί παράγοντες
Έλλειψη βιταμίνης D νεογνού λόγω μητρικής έλλειψης

  • Μη υποκατάσταση νεογνού με βιταμίνη D
  • Απουσία συμπληρωματικής διατροφής ή υποκατάστασης σε παρατεταμένο μητρικό θηλασμό
  • Χρώμα δέρματος
  • Πλήρης κάλυψη του σώματος με ένδυμα
  • Διαμονή σε μεγάλο υψόμετρο το χειμ’ωνα/ άνοιξη
  • Άλλα αίτια μειωμένης έκθεσης στον ήλιο (παραμονή εντός σπιτιού,περιορσιμένη κινητικότητα, μόλυνση περιβάλλοντος)
  • Μειωμένη διαιτητική πρόσληψη βιταμίνης D

Χαμηλή πρόσληψη ασβεστίου
Χαμηλό εισόδημα, υποσιτισμός, ειδικές διαιτητικές συνήθειες.

Πίνακας 4: Συνιστώμενη πρόσληψη βιταμίνης D από το Ινστιτούτο υγείας και την Αμερικανική Ενδοκρινολογική Εταιρία. (AI: adequate intake, EAR: estimated average requirements, RDA: recommended daily allowance, DR: daily requirement, UL: tolerable upper intake level) 10, 11

ΙΟΜ recommendations Endocrine Society
AI EAR RDA UL DR UL
Νεογνά
0-6 μηνών 400 1000 400-1000 2000
6-12 μηνών 400 1500 400-1000 2000
Παιδιά
1-3 ετών 400 600 2500 600-1000 4000
4-8 ετών 400 600 3000 600-1000 4000
Άνδρες
9-18 ετών 400 600 4000 600-1000 4000
19-70 ετών 400 600 4000 1500-2000 10000
> 70 ετών 400 800 4000 1500-2000 10000
Γυναίκες
9-18 ετών 400 600 4000 600-1000 4000
19-70 ετών 400 600 4000 1500-2000 10000
> 70 ετών 400 800 4000 1500-2000 10000
Κύηση-Γαλουχία
14-18 ετών 400 600 4000 600-1000 4000
19-50 ετών 400 600 4000 1500-2000 10000

 

Πίνακας 5: Ενδείξεις ελέγχου ένδειας βιταμίνης D 11,14 

•      Ραχίτιδα, οστεομαλακία
•      Οστεοπόρωση
•      Ενήλικες με ιστορικό πτώσεων, καταγμάτων χαμηλής βίας
•      ΧΝΝ
•      Ηπατική ανεπάρκεια
•      Σύνδρομο δυσαπορρόφησης
–     Ινοκυστική νόσος
–     Φλεγμονώδης νόσος εντέρου
–     Βαριατρική χειρουργική
–     Ακτινική εντερίτις
•      Υπερπαραθυρεοειδισμός
•      Φάρμακα
•      Κύηση-γαλουχία
•      Αθλητές (ιδιαίτερα αθλημάτων κλειστού χώρου)
•      Παχυσαρκία
•      Κοκκιωματώδη νοσήματα
•      Ορισμένα λεμφώματα

 

Εικόνα 1: Βιοσύνθεση βιταμίνης D1

Εικόνα 2: Μη σκελετικές δράσεις βιταμίνης D2

Βιβλιογραφία

  1. Holick MF. Resurrection of vitamin D deficiency and rickets. JCI 2006; 116:2062-2072.
  2. Holick MF.  Vitamin D Deficiency N Engl J Med 2007; 357:266-81.
  3. Rosen CJ. Vitamin D Insufficiency N Engl J Med 2011;364:248-54
  4. Boillon R. comparative analysis of nutritional guidelines for vitamin D. Nature Rev Endo 2017; in press, doi: 10.1038/nrendo.2017.31
  5. Lieben L, Carmeliet G, Masuyama R. Calcemic actions of vitamin D: Effects on the intestine, kidney and bone. Best Practice and Research Clin Endocrinol & Metabol 2011;25:561-572
  6. Cashman KD, Dowling KG, Škrabáková Zet al. Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? Am J Clin Nutr. 2016; 103:1033-44.
  7. Cloutier M, Gascon‐Barré M, D’Amour P. Chronic adaptation of dog parathyroid function to a low‐calcium‐high‐Sodium‐Vitamin D‐deficient diet. J Bone Miner Research 1992; 7:1021-1028.
  8. Pettifor JM, Prentice A. The role of vitamin D in paediatric bone health. Best Practice and Research Clin Endocrinol & Metabol 2011; 25:573-584.
  9. Munns CF, Shaw  N, Kiely M, et al Global Consensus Recommendations on prevention and Management of Nutritional Rickets. Horm Res Paediatr 2016; 85:83–106.
  10. Ross AC, Manson JE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, Durazo-Arvizu RA, Gallagher JC,  Gallo RL, Jones G, Kovacs CS, Mayne ST, Rosen CJ, Shapses SA. The 2011 Report on Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D from the Institute of Medicine: What Clinicians Need to Know. J Clin Endocrinol Metabol 2011; 96:53-58.
  11. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM. Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metabol 2011; 96: 1911-1930.
  12. Bhan A, Rao AD, Rao SD. Osteomalacia as a Result of Vitamin D Deficiency Endocrinol Metab Clin N Am 2010; 39: 321–331.
  13. Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour JP, Boonen S, Burckhardt P, Fuleihan GEH, Josse RG, Lips P, Morales-Torres J, Yoshimura N. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. Osteoporos Int 2010; 21:1151–1154.
  14. Rizzoli R, Boonen S, Brandi ML, et al. Vitamin D supplementation in elderly or postmenopausal women: a 2013 update of the 2008 recommendations from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Curr Med Res Opin. 2013; 29:305-13.
  15. Heaney RP, Dowell MS, Hale CA, Bendich A. Calcium Absorption Varies within the Reference Range for Serum 25-Hydroxyvitamin D. Journal of the American College of Nutrition, 2003; 22: 142–146.
  16. Gallagher JC, Yalamanchili V, Smith LM. The effect of vitamin D on calcium absorption in older women. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97:3550-6.
  17. Fuleihan Gel-H, Bouillon R, Clarke B, Chakhtoura M, Cooper C, McClung M, Singh RJ . Serum 25-Hydroxyvitamin D Levels: Variability, Knowledge Gaps, and the Concept of a Desirable Range. J Bone Miner Res. 2015; 30:1119-33.

 

  1. Bischoff-Ferrari HA. Vitamin D and Fracture Prevention. Endocrinol Metab Clin N Am 2010; 39: 347-353.
  2. Cauley JA,  Danielson ME,  Boudreau R,  Barbour KE,  Horwitz MJ, Bauer DC,  Ensrud KE,  Manson JE,  Wactawski‐Wende J,  Shikany JM,  Jackson RD. Serum 25‐hydroxyvitamin D and clinical fracture risk in a multiethnic cohort of women: The women’s health initiative (WHI). J Bone Mineral Research 2011; 26:2378–2388.
  1. Weaver CM, Alexander DD, Boushey CJ, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and risk of fractures: an updated meta-analysis from the National Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int. 2016; 27:367-76.
  1. Murad MH, Elamin KB, Abu Elnour NO, Elamin MB, Alkatib AA, Fatourechi MM, Almandoz JP, Mullan RJ, Lane MA, Liu H, Erwin PJ, Hensrud DD, Montori VM. The Effect of Vitamin D on Falls: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metabol 2011; 96: 2997–3006.
  2. Thandrayen Κ, Pettifor JM. Maternal Vitamin D Status: Implications for the Development of Infantile Nutritional Rickets. Endocrinol Metab Clin N Am 2010; 39: 303-320.
  1. Cooper C, Harvey NC, Bishop NJ, et al; MAVIDOS Study Group. Maternal gestational vitamin D supplementation and offspring bone health (MAVIDOS): a multicentre, double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:393-402.
  1. Dusso A, Gonzalez EA, Martin KJ. Vitamin D in chronic kidney disease. Best Practice and Research Clin Endocrinol & Metabol 2011; 25: 647-655.
  2. Holic MF. Vitamin D: Extraskeletal Health. Endocrinol Metab Clin N Am 2010; 39: 381-400.
  3. Cianferotti L, Bertoldo F,  Bischoff-Ferrari HA, et al. Vitamin D supplementation in the prevention and management of major chronic diseases not related to mineral homeostasis in adults: research for evidence and a scientific statement from the European society for clinical and economic aspects of osteoporosis and osteoarthritis (ESCEO). Endocrine 2017 in press.
  4. Heaney RP, Armas LAG, Shary JR, Bell NH, Binkley N, Hollis BW. 25-Hydroxylation of vitamin D3: relation to circulating vitamin D3 under various input conditions. Am J Clin Nutr 2008; 87:1738–42.
  5. Armas LAG, Hollis BW, Heaney RP. Vitamin D2 Is Much Less Effective than Vitamin D3 in Humans. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 5387–5391.
  6. Romagnoli E, Mascia ML, Cipriani C, Fassino V, Mazzei F, D’Erasmo Ε, Carnevale V, Scillitani A, Minisola S. Short and Long-Term Variations in Serum Calciotropic Hormones after a Single Very Large Dose of Ergocalciferol (Vitamin D2) or Cholecalciferol (Vitamin D3) in the Elderly. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3015–3020.
  7. Sanders KM, Stuart AL, Williamson EJ, Simpson JA, Kotowicz MA, Young D, Nicholson GC. Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial. JAMA. 2010 303:1815-22.
  8. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Orav EJ, Staehelin HB, Meyer OW, Theiler R, Dick W, Willett WC, Egli A. Monthly High-Dose Vitamin D Treatment for the Prevention of Functional Decline: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2016;176:175-83.
  9. Smith LM, Gallagher JC, Suiter C. Medium doses of daily vitamin D decrease falls and higher doses of daily vitamin D3 increase falls: A randomized clinical trial.J Steroid Biochem Mol Biol. 2017; in press doi: 10.1016/j.jsbmb.2017.03.015
  1. Tebben PJ, Singh RJ, Kumar R. Vitamin D-Mediated Hypercalcemia: Mechanisms, Diagnosis, and Treatment. Endocr Rev. 2016;37:521-547.

 

 

 

Recent Posts

Αναζήτησε στον ιστότοπό μας